Paratiroid Kanseri Genetik midir? Genetik Yatkınlık ile Sporadik Kanseri Ayırmak
Paratiroid Kanseri Genetik midir? Sorunun Asıl Cevabı Sandığımızdan Daha Karmaşık
Bu konu hakkında okurken benim en çok dikkatimi çeken nokta şu oldu: “Paratiroid kanseri genetik midir?” sorusuna yalnızca “evet” ya da “hayır” diye cevap vermek, aslında hastalığın biyolojisini fazlasıyla basitleştiriyor. Çünkü burada birbirinden ayrılması gereken iki kavram var: kanser hücresinde ortaya çıkan genetik değişiklikler ve kişinin doğuştan taşıdığı, ailesine aktarabileceği genetik yatkınlık.
Bir tümörde genetik mutasyon bulunması, o kanserin mutlaka kalıtsal olduğu anlamına gelmiyor. Kanserlerin önemli bir bölümünde hücreler yaşam boyunca çeşitli DNA değişiklikleri kazanabiliyor. Bunlara somatik değişiklikler deniyor ve bunlar çocuklara aktarılmıyor. Buna karşılık bazı kişilerde kanser gelişme riskini artıran genetik değişiklik doğuştan itibaren vücuttaki hücrelerde bulunabiliyor. İşte bu durumda kalıtsal yatkınlıktan söz ediyoruz.
Paratiroid kanserinde bu ayrım özellikle önemli. Çünkü hastalık son derece nadir ve vakaların büyük bölümü aileden doğrudan geçen bir kanser tablosu olarak kabul edilmiyor. Buna rağmen belirli genetik sendromlar ve özellikle CDC73 genindeki kalıtsal değişiklikler, paratiroid kanseri açısından ciddi önem taşıyor. NIH kaynaklı GeneReviews verilerine göre, ailesinde belirgin bir sendrom veya hiperparatiroidizm öyküsü bulunmayan paratiroid kanseri hastalarının yaklaşık %18-29'unda bile kalıtsal bir CDC73 patojenik varyantı saptanabiliyor.
Yani “ailemde yok, o halde genetik olamaz” düşüncesi de güvenilir değil.
Paratiroid Kanserlerinin Hepsi Kalıtsal mı?
Hayır. Bence tartışmanın en önemli noktası tam olarak burası.
Paratiroid kanseri, primer hiperparatiroidizmin çok küçük bir bölümünü oluşturur ve sporadik olarak da ortaya çıkabilir. Bilimsel literatürde paratiroid kanserinin sporadik ve kalıtsal/sindromik formları birbirinden ayrılıyor. Sporadik vakalarda tümör hücresinde genetik değişiklikler bulunabilir, ancak bu değişikliklerin kişinin bütün hücrelerinde bulunması veya çocuklarına aktarılması gerekmez.
Örneğin CDC73 geni paratiroid kanserinde en fazla dikkat çeken genlerden biri. Bu gen, tümör baskılayıcı özellik gösteren parafibromin adlı proteinin üretimiyle ilişkilidir. Sporadik paratiroid kanserlerinde CDC73 geninin tümör hücrelerinde iki kopyasının işlev kaybetmesi oldukça sık görülür. GeneReviews verilerine göre sporadik paratiroid karsinomlarının %75'inden fazlasında CDC73'ün iki alelini etkileyen somatik kayıplar görülebiliyor. Böyle bir durumda değişiklik yalnızca tümör dokusunda bulunabilir ve kalıtsal olmak zorunda değildir.
Buradaki “somatik” kelimesinin altını özellikle çizmek gerekiyor. Çünkü internette bazen “CDC73 mutasyonu bulundu” cümlesi doğrudan “ailenize geçer” şeklinde yorumlanıyor. Oysa tümör dokusundaki mutasyon ile kan örneğinden veya başka normal dokudan gösterilen germline yani kalıtsal mutasyon aynı şey değildir.
Bu ayrım, hastanın ailesi açısından da büyük önem taşıyor.
CDC73 Geni Neden Bu Kadar Önemli?
CDC73, eski adıyla HRPT2, paratiroid kanseri ile ilişkisi en güçlü genlerden biri. Özellikle hiperparatiroidizm-çene tümörü sendromu (HPT-JT) adı verilen kalıtsal hastalıkta temel rol oynuyor.
HPT-JT sendromu otozomal dominant kalıtılır. Bu sendromda primer hiperparatiroidizm, çene kemiklerinde ossifiye fibromlar ve bazı böbrek lezyonları görülebilir. Daha da önemlisi, bu sendromdaki hiperparatiroidizmin bir bölümünün paratiroid karsinomu ile ilişkili olduğu biliniyor. GeneReviews, HPT-JT kapsamında primer hiperparatiroidizm vakalarının yaklaşık %10-15'inde nedenin paratiroid karsinomu olabildiğini bildiriyor.
Bu nedenle genç yaşta ortaya çıkan hiperparatiroidizm, ailede benzer hastalıkların bulunması, paratiroid kanseri öyküsü, çene tümörleri veya belirli böbrek bulguları gibi durumlar varsa genetik değerlendirme daha anlamlı hale geliyor.
Fakat burada da dikkatli olmak lazım: CDC73 varyantı bulunması, “kesinlikle kanser olacaksın” anlamına gelmez. Genetik yatkınlık, kaderle aynı şey değildir.
MEN1 ve MEN2 Gibi Sendromların Rolü Nedir?
Paratiroid hastalıkları açısından bir diğer önemli grup multipl endokrin neoplazi (MEN) sendromlarıdır.
MEN1, MEN1 genindeki kalıtsal değişikliklerle ilişkili otozomal dominant bir sendromdur. Paratiroid tümörleri MEN1'in en sık görülen endokrin bulguları arasındadır. Ancak MEN1 hastalarında paratiroid problemi görülmesi, otomatik olarak paratiroid kanseri olduğu anlamına gelmez. Hatta burada paratiroid adenomu veya hiperplazisi çok daha önemli bir klinik sorundur. NIDDK, MEN1 tanısında birden fazla MEN1 ilişkili tümörün veya bilinen MEN1 mutasyonunun dikkate alındığını ve uygun kişilerde genetik test yapılabildiğini belirtiyor.
Paratiroid kanseri ise MEN1 bağlamında çok daha nadirdir. Literatürde MEN1 ile ilişkili paratiroid karsinomları bildirilmiş olsa da bu, “MEN1 varsa paratiroid kanseri kaçınılmazdır” şeklinde yorumlanmamalıdır.
MEN2A da RET geniyle ilişkili kalıtsal bir sendromdur ve paratiroid hastalıkları bu sendromun bileşenlerinden biri olabilir. Bununla birlikte paratiroid kanseri ile ilişkisi CDC73-HPT-JT bağlantısı kadar güçlü ve karakteristik değildir. Bilimsel incelemelerde RET ile ilişkili paratiroid karsinomu oldukça az sayıda vaka üzerinden tanımlanmıştır.
Burada önemli soru şu: Bir kişide primer hiperparatiroidizm saptandığında herkese geniş kapsamlı genetik test yapılmalı mı?
Bence mevcut kanıtlar bunun her hasta için otomatik ve aynı şekilde yapılmasını desteklemiyor. Klinik tablo, yaş, aile öyküsü, tümörün özellikleri ve başka organ bulguları birlikte değerlendirilmelidir.
Ailede Hiç Kimse Hastalanmadıysa Genetik Risk Yok mudur?
Bu, forumlarda en sık karşılaşılan yanlış çıkarımlardan biri.
Aile öyküsünün olmaması genetik yatkınlığı tamamen ortadan kaldırmaz. Bunun birkaç nedeni var. Aile küçük olabilir, önceki kuşaklarda hastalık hiç fark edilmemiş olabilir veya hastalık belirtileri hafif olduğu için tanı konmamış olabilir. Ayrıca bazı kalıtsal varyantların ortaya çıkardığı klinik tablo aile bireylerinde aynı şekilde görülmeyebilir.
CDC73 bunun güzel bir örneği. GeneReviews, bilinen bir aile öyküsü bulunmayan paratiroid karsinomu hastalarının kayda değer bir bölümünde germline CDC73 varyantı saptandığını bildiriyor.
Bu nedenle “bizim ailede böyle bir hastalık yok” demek genetik değerlendirme gerekliliğini tek başına ortadan kaldırmaz.
Öte yandan bunun tam tersine düşmek de doğru değil: “Paratiroid kanseri olan herkesin ailesi mutlaka test edilmeli” gibi kesin bir ifade de klinik gerçekliği yansıtmaz. Genetik danışmanlık, risk değerlendirmesinin önemli bir parçasıdır.
Paratiroid Kanseri Genetik midir? Sorunun Asıl Cevabı Sandığımızdan Daha Karmaşık
Bu konu hakkında okurken benim en çok dikkatimi çeken nokta şu oldu: “Paratiroid kanseri genetik midir?” sorusuna yalnızca “evet” ya da “hayır” diye cevap vermek, aslında hastalığın biyolojisini fazlasıyla basitleştiriyor. Çünkü burada birbirinden ayrılması gereken iki kavram var: kanser hücresinde ortaya çıkan genetik değişiklikler ve kişinin doğuştan taşıdığı, ailesine aktarabileceği genetik yatkınlık.
Bir tümörde genetik mutasyon bulunması, o kanserin mutlaka kalıtsal olduğu anlamına gelmiyor. Kanserlerin önemli bir bölümünde hücreler yaşam boyunca çeşitli DNA değişiklikleri kazanabiliyor. Bunlara somatik değişiklikler deniyor ve bunlar çocuklara aktarılmıyor. Buna karşılık bazı kişilerde kanser gelişme riskini artıran genetik değişiklik doğuştan itibaren vücuttaki hücrelerde bulunabiliyor. İşte bu durumda kalıtsal yatkınlıktan söz ediyoruz.
Paratiroid kanserinde bu ayrım özellikle önemli. Çünkü hastalık son derece nadir ve vakaların büyük bölümü aileden doğrudan geçen bir kanser tablosu olarak kabul edilmiyor. Buna rağmen belirli genetik sendromlar ve özellikle CDC73 genindeki kalıtsal değişiklikler, paratiroid kanseri açısından ciddi önem taşıyor. NIH kaynaklı GeneReviews verilerine göre, ailesinde belirgin bir sendrom veya hiperparatiroidizm öyküsü bulunmayan paratiroid kanseri hastalarının yaklaşık %18-29'unda bile kalıtsal bir CDC73 patojenik varyantı saptanabiliyor.
Yani “ailemde yok, o halde genetik olamaz” düşüncesi de güvenilir değil.
Paratiroid Kanserlerinin Hepsi Kalıtsal mı?
Hayır. Bence tartışmanın en önemli noktası tam olarak burası.
Paratiroid kanseri, primer hiperparatiroidizmin çok küçük bir bölümünü oluşturur ve sporadik olarak da ortaya çıkabilir. Bilimsel literatürde paratiroid kanserinin sporadik ve kalıtsal/sindromik formları birbirinden ayrılıyor. Sporadik vakalarda tümör hücresinde genetik değişiklikler bulunabilir, ancak bu değişikliklerin kişinin bütün hücrelerinde bulunması veya çocuklarına aktarılması gerekmez.
Örneğin CDC73 geni paratiroid kanserinde en fazla dikkat çeken genlerden biri. Bu gen, tümör baskılayıcı özellik gösteren parafibromin adlı proteinin üretimiyle ilişkilidir. Sporadik paratiroid kanserlerinde CDC73 geninin tümör hücrelerinde iki kopyasının işlev kaybetmesi oldukça sık görülür. GeneReviews verilerine göre sporadik paratiroid karsinomlarının %75'inden fazlasında CDC73'ün iki alelini etkileyen somatik kayıplar görülebiliyor. Böyle bir durumda değişiklik yalnızca tümör dokusunda bulunabilir ve kalıtsal olmak zorunda değildir.
Buradaki “somatik” kelimesinin altını özellikle çizmek gerekiyor. Çünkü internette bazen “CDC73 mutasyonu bulundu” cümlesi doğrudan “ailenize geçer” şeklinde yorumlanıyor. Oysa tümör dokusundaki mutasyon ile kan örneğinden veya başka normal dokudan gösterilen germline yani kalıtsal mutasyon aynı şey değildir.
Bu ayrım, hastanın ailesi açısından da büyük önem taşıyor.
CDC73 Geni Neden Bu Kadar Önemli?
CDC73, eski adıyla HRPT2, paratiroid kanseri ile ilişkisi en güçlü genlerden biri. Özellikle hiperparatiroidizm-çene tümörü sendromu (HPT-JT) adı verilen kalıtsal hastalıkta temel rol oynuyor.
HPT-JT sendromu otozomal dominant kalıtılır. Bu sendromda primer hiperparatiroidizm, çene kemiklerinde ossifiye fibromlar ve bazı böbrek lezyonları görülebilir. Daha da önemlisi, bu sendromdaki hiperparatiroidizmin bir bölümünün paratiroid karsinomu ile ilişkili olduğu biliniyor. GeneReviews, HPT-JT kapsamında primer hiperparatiroidizm vakalarının yaklaşık %10-15'inde nedenin paratiroid karsinomu olabildiğini bildiriyor.
Bu nedenle genç yaşta ortaya çıkan hiperparatiroidizm, ailede benzer hastalıkların bulunması, paratiroid kanseri öyküsü, çene tümörleri veya belirli böbrek bulguları gibi durumlar varsa genetik değerlendirme daha anlamlı hale geliyor.
Fakat burada da dikkatli olmak lazım: CDC73 varyantı bulunması, “kesinlikle kanser olacaksın” anlamına gelmez. Genetik yatkınlık, kaderle aynı şey değildir.
MEN1 ve MEN2 Gibi Sendromların Rolü Nedir?
Paratiroid hastalıkları açısından bir diğer önemli grup multipl endokrin neoplazi (MEN) sendromlarıdır.
MEN1, MEN1 genindeki kalıtsal değişikliklerle ilişkili otozomal dominant bir sendromdur. Paratiroid tümörleri MEN1'in en sık görülen endokrin bulguları arasındadır. Ancak MEN1 hastalarında paratiroid problemi görülmesi, otomatik olarak paratiroid kanseri olduğu anlamına gelmez. Hatta burada paratiroid adenomu veya hiperplazisi çok daha önemli bir klinik sorundur. NIDDK, MEN1 tanısında birden fazla MEN1 ilişkili tümörün veya bilinen MEN1 mutasyonunun dikkate alındığını ve uygun kişilerde genetik test yapılabildiğini belirtiyor.
Paratiroid kanseri ise MEN1 bağlamında çok daha nadirdir. Literatürde MEN1 ile ilişkili paratiroid karsinomları bildirilmiş olsa da bu, “MEN1 varsa paratiroid kanseri kaçınılmazdır” şeklinde yorumlanmamalıdır.
MEN2A da RET geniyle ilişkili kalıtsal bir sendromdur ve paratiroid hastalıkları bu sendromun bileşenlerinden biri olabilir. Bununla birlikte paratiroid kanseri ile ilişkisi CDC73-HPT-JT bağlantısı kadar güçlü ve karakteristik değildir. Bilimsel incelemelerde RET ile ilişkili paratiroid karsinomu oldukça az sayıda vaka üzerinden tanımlanmıştır.
Burada önemli soru şu: Bir kişide primer hiperparatiroidizm saptandığında herkese geniş kapsamlı genetik test yapılmalı mı?
Bence mevcut kanıtlar bunun her hasta için otomatik ve aynı şekilde yapılmasını desteklemiyor. Klinik tablo, yaş, aile öyküsü, tümörün özellikleri ve başka organ bulguları birlikte değerlendirilmelidir.
Ailede Hiç Kimse Hastalanmadıysa Genetik Risk Yok mudur?
Bu, forumlarda en sık karşılaşılan yanlış çıkarımlardan biri.
Aile öyküsünün olmaması genetik yatkınlığı tamamen ortadan kaldırmaz. Bunun birkaç nedeni var. Aile küçük olabilir, önceki kuşaklarda hastalık hiç fark edilmemiş olabilir veya hastalık belirtileri hafif olduğu için tanı konmamış olabilir. Ayrıca bazı kalıtsal varyantların ortaya çıkardığı klinik tablo aile bireylerinde aynı şekilde görülmeyebilir.
CDC73 bunun güzel bir örneği. GeneReviews, bilinen bir aile öyküsü bulunmayan paratiroid karsinomu hastalarının kayda değer bir bölümünde germline CDC73 varyantı saptandığını bildiriyor.
Bu nedenle “bizim ailede böyle bir hastalık yok” demek genetik değerlendirme gerekliliğini tek başına ortadan kaldırmaz.
Öte yandan bunun tam tersine düşmek de doğru değil: “Paratiroid kanseri olan herkesin ailesi mutlaka test edilmeli” gibi kesin bir ifade de klinik gerçekliği yansıtmaz. Genetik danışmanlık, risk değerlendirmesinin önemli bir parçasıdır.